Datuk Seri Panglima Hishammuddin adalah anak kepada Tun Dato' Hussein Onn, Perdana Menteri Malaysia ke-tiga Malaysia dan cucu kepada Dato' Sir Onn Dato' Jaafar, yang juga merupakan pengasas UMNO. Hishamuddin juga adalah sepupu kepada Perdana Menteri Malaysia, Najib Tun Razak. Isteri beliau, Yang Mulia Tengku Dato' Sri Datin Seri Panglima Marsilla Tengku Bendahara Dato' Sri Abdullah, Puteri Raja Pahang, Malaysia. Anak-anak beliau ialah: Nasha Alyssa Hisammuddin (lahir 23 Mac 1989), Faris Hishamuddin (lahir 11 September 1992), Kyra Arianna Hishammuddin (lahir 31 Mei 1996) dan Fahd Hishamuddin (lahir 31 Mei 1997).

Anak perempuan beliau telah mengahwini Anas Zawawi Datuk Seri Khalid Mohamad Jiwa, seorang anak ahli perniagaan terkenal di Malaysia.[5]